罗德里格·桑托罗生在巴西里约热内卢的一个普通家庭，其父亲是意大利人。尽管个性害羞，但他却酷爱冲浪、钓鱼、骑马这些户外运动，后进入大学希望成为记者。大三时他终于为表演放弃了学业，那时正是巴西电影经历长时间的沉寂开始复苏的阶段。他成为TV Global的签约演员，出演不少电视剧和一部名为《希尔达飓风》的获奖电视片，扮演一位爱上妓女的见习神父。
2001年，他被成名于《中央车站》的沃尔特·塞勒斯挑中出演《太阳背面》，该片获得了金球奖最佳外语片提名。同年他还凭借《头脑风暴》一举摘得相当奥斯卡的巴西电影金像奖。这时桑托罗俨然已经是“巴西第一偶像”，巴西一半的狗仔队跟踪的都是他。2003年他又主演了大制作影片《卡兰迪鲁》，凭借它获得戛纳电影节Chopard Trophy新人奖，但是本片题材在巴西引发了巨大争议。 高大帅气的桑托罗无疑有着成为巴西首位国际巨星的潜质。他曾为《太阳背面》来美国宣传。
2003年他相继出演了《斯通夫人的罗马春天》、《霹雳娇娃2》以及《真爱至上》三部英文片，特别是后者中典型拉丁情人的形象让他迅速风靡。2004年他还与影后妮可·基德曼合作香奈儿五号的电视广告。 美国制片人Jeff Pinker曾邀请桑托罗加入美剧《双面女间谍》剧组，但他由于档期而拒绝。不过06年Pinker顺利将他带到了《迷失》剧组。天堂般的夏威夷外景地让热爱冲浪的桑托罗由衷感谢上帝。一位对他在巴西的作品印象深刻的制片人又邀请他为电影《300死士》试镜，桑托罗为扮演身高9英尺的Xerxes一角不惜面目全非，不复帅哥形象，好在终有回报，他成为首位被MTV电影界提名的巴西人（最佳反派）。
罗德里格·桑托罗还在各大电影节的拉丁语系热门片中频频亮相，08年戛纳就有《切·格瓦拉传》和《狮子笼》两部片。他将在喜剧片《我爱你，菲利普莫里斯》与金·凯瑞扮演一对同性情侣，并与罗斯·麦高恩合作B级片女王的传记片《黑色绿洲》。
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